六年（壬申，一五七二）春正月，進大學士張居正少師。
　　五月，上不豫。己酉，大漸，召閣臣高拱、張居正、高儀至乾清宮受顧命。上倚坐御榻，皇后及皇貴妃咸侍，東宮立於左。上困甚，太監馮保宣顧命曰：「朕嗣統方六年，今疾甚，殆不起，有負先帝付托。東宮幼沖，以屬卿等。宜協輔，遵守祖制，則社稷功也。」拱等泣拜而出。翼日上崩。
　　六年甲子，皇太子即位，年始十歲，時太監馮保方居中用事，矯傳大行遺詔云：「閣臣與司禮監同受顧命。」廷臣聞之俱駭。一日，內使傳旨至閣。拱曰：「旨出何人？上衝年，皆若曹所為，吾且逐若曹矣。」內臣還報，保失色，謀逐拱。拱與居正俱負氣不相下，居正乃結保自固。時臺諫交劾保，必欲斥之。而高拱自以與居正及高儀同與凴几，每慷慨收宮府權曰：「老臣謬膺托孤，不敢不竭股肱。凡內降命敕，府部章奏，自合公聽並觀。有傳奉中旨，所司按法覆奏，白老臣折衷之，以復百官總已之義。」拱內慮馮保專恣，與居正、儀謀去之。居正陰泄之保，乃與保謀去拱。
　　六月既望，庚午昧爽，拱在直，居正引疾。召諸大臣於會極門，促居正至，拱以為且逐保也。保傳皇后、皇貴妃皇帝旨曰：「告爾內閣、五府、六部諸臣。大行皇帝賓天，先一日，召內閣三臣御榻前，同我母子三人，親受遺屬曰：『東宮年少，萊爾輔導。』大學士拱，攬權擅政，奪威福自專，通不許皇帝主管，我母子日夕驚懼。便令回籍閒住，不許停留。爾等大臣，受國厚恩，如何阿附權臣，蔑視幼主！自今宜洗滌忠報，有蹈往轍，典刑處之！」拱即日出朝門，得一牛車，立而附載，緹騎兵番踉蹌追逐，喪厥資斧，大臣去國，以為異聞。拱去，居正為乞馳驛，乃傳歸。而高儀未幾亦卒以病死，居正裒然首輔矣。
　　辛酉，上御平臺，召張居正慰勞之曰：「皇考屢稱先生忠臣。」居正傾首泣謝曰：「今國家要務，惟在遵守舊制，不必紛更。至於講學親賢，愛民節用，又君道所先，乞聖明留意。」上曰：「善。」隨賜酒饌銀幣。居正既柄政，慨然以天下為己任，中外想望豐采，一意尊主權，課吏實。嘗言：「高皇帝得聖之威者也。世宗能識其意，是以高臥法宮之中，朝委裘而不亂。今上，世宗孫也，奈何不法祖！」具詔草請於上，召群臣廷飭之，百寮惕然。
　　八月，張居正請開經筵，復請更定常朝日期，御門聽政。俱從之。上遂御文華殿，日講以為常。
　　十一月，太監崔敏請買金珠寶石。居正上言：「前六月間，奉命停止，今忽有此舉，是前詔不信也。乞暫停之，以蘇民力。」因封還敏疏，遂報罷。十二月，張居正進《帝鑒圖說》。上見捧冊進，喜動顏色，遽起立，命左右展冊。居正從旁指陳大義，上應如響。因即宣付史館，賜居正銀幣。一日，上御文華殿講畢，覽至漢文帝勞軍細柳事。居正因言：「皇上當留意武備。祖宗以武功定天下，承平日久，武備日弛，不可不及早講求也。」上稱善。
　　甲戌，張居正奏請明年正月上旬，即御殿日講。但先帝喪未期，勿設宴，並免元夕燈火。上曰：「已早停止。每侍聖母膳，甚簡素。或逢節日，具果宴，不設樂。」居正稱善。尋諭光祿卿免節間供應七百餘金。
　　戊寅，張居正上言：「制敕宜尚簡嚴，近來過為誇侈。臣諛其君，猶謂之佞，況以上諛下乎！乞戒代言諸臣，復古從實，毋壞制體。」從之。
　　神宗萬曆元年春正月辛卯，命成國公朱希忠、大學士張居正知經筵事。上甚敬禮居正，每日御經筵，居正以詩書入，在文華殿後，張小幄，造膝密語。一日，居正在直廬感病，上御暖閣，親調椒湯賜之。盛暑御講，上就居正立處，令內使搖扇。隆冬進講，以氈片鋪地。
　　庚子，早朝。上出乾清宮，見一無鬚男子，偽作宦者狀，袖有佩刀，趨走惶遽。左右執之，馮保立鞫之。曰：「南兵王大臣。」問：「奚自？」曰：「自總兵戚繼光來。」保使密報居正。而居正令附保耳曰：「戚公方握南北軍，禁無妄指，可借以除高氏。」保故甘心陳內監洪，已逮洪，錮禁獄，令大臣供之矣。先是，大臣為戚帥三屯營南兵，不遂，流落都下。為人巧捷便佞，一中貴昵之。至是，令稱拱使，改籍武進縣。即令廁卒辛儒，衣大臣蟒袴，予二劍，劍首飾貓精異寶，送係廠中。入以聞，請究主使人。居正亦上疏如保意。上即付保鞫。保令辛儒屏語大臣曰：「第言高相君怨望，使汝來刺。願先首免罪，即官汝錦衣，賞千金。不然，重榜掠死矣。」因使儒畀大臣金，美飲食之。儒日與大臣狎款，即令誣拱家人為同謀。獄具，保飛發五校械拱僕。而居正前疏傳中外，口語籍籍，謂且逮拱。居正乃密謀於吏部尚書楊博。博曰：「迫之恐起大獄。抑上神聖英銳，持公平察。高公雖粗暴，天日在上，安得有此！」居正面赤不懌。會大理少卿李幼孜者，居正鄉人，亦輿疾告居正曰：「公奈何為此？惡名污青史矣。」居正強應曰：「吾為此事，憂不如死，何謂我為？」居正禁科、道官不得有言。而御史鍾繼英上疏不敢明言，暗指之。居正怒，擬旨詰問。左都御史葛守禮語楊博：「過張公，必諍之。」博曰：「向已告矣。」守禮曰：「輿望屬公，謂公能不殺人媚人耳。大獄將起，公奈何以己告為解？」即共過居正。居正曰：「東廠獄具矣。同謀人至，即疏處之耳。」守禮曰：「守禮敢附亂臣黨耶！願以百口保高公。」居正默不應。博曰：「願相公持公議，扶元氣，廠中寧有良心？倘株連者眾，事更有不可知者。」居正堅不承。博與守禮因曆數先朝政府，同心輔政，及貴溪、分宜、華亭、新鄭遞相傾軋，相名坐損，可為殷鑒。居正憤曰：「二公意我甘心高公耶？」奮入內，取廠中揭帖投博曰：「是何與我？」揭帖有居正竄改四字，曰「歷歷有據」，而居正忘之。守禮識居正手跡，笑而納諸袖。居正覺曰：「彼法理不諳，我為易數字耳。」守禮曰：「機密重情，不即上聞，先政府耶？吾兩人非謂相公甘心高公，以回天非相公不能。」居正揖謝曰：「苟可效，敢不任，第何以善後？」博曰：「相公患不任耳，任則何難善後！須得一有力世家，與國休戚者，乃可委治。」居正悟，始言上前度處之。上即命馮保與左都御史葛守禮、都督朱希孝會審。而希孝懼，與其兄成國公希忠相對泣曰：「誰畫此策也，以覆吾宗。」急詣居正請命。居正曰：「第見塚宰大中丞。」希孝泣謁博，博曰：「欲借公全朝廷宰相體耳，何忍以身家陷公。顧亦何難，公第使善詗校尉入獄，訊刀劍口語所從來，雜高家僕稠眾中，令別識。且問見高公何所？今在何地？立辨矣。」希孝如博言，使善詗校尉密詢大臣何自來？則來自保所，語盡出保口。校尉即告大臣：「入宮謀逆者，法族。奈何甘此？若吐實，或免罪。」大臣茫然哭曰：「始紿我主使者罪大辟，自首無恙，官且賞。豈知當實言。」適高家僕逮至，希孝雜諸校中，令揚色，大臣不辨也。
　　及會審，風霾大晦，尋雨雹不止。東廠理刑白一清者，謂保初問官二千戶曰：「天意若此，可不畏乎？高相國顧命大臣，本無影響，強我誣之。我輩皆有身家，異日寧免誅戮耶？」皆曰：「馮公已為且詞，固有陰持之者，奈何？」一清曰：「東廠機密重情，安得送閣改乎？」頃之，天稍明，出大臣會問。故事，先雜治。大臣呼曰：「故許我富貴，何雜治也？」馮保即問曰：「誰主使者？」大臣瞪目仰面曰：「爾使我，乃問也？」保氣奪，強再問：「爾言高相國，何也？」曰：「汝教我，我則豈識高相國？」希孝復詰其蟒袴刀劍，曰：「馮家僕辛儒所予。」保益懼。希孝曰：「爾欲污獄使耶！」遂罷。保密飲大臣生漆酒，瘖之，而內以拱行刺事上聞。有殷內監者，年七十餘，奏上曰：「高拱故忠臣，何為有此？」隨顧保曰：「高鬍子是正直人。張居正故懷忮刻，必殺之。我輩內官，何須助彼！」保大沮。而內監張宏亦力言不可。於是上下刑部擬罪，竟論大臣斬。拱被居正齮齕，杜門屏居。仕宦中州者，不敢過新鄭，率枉道他去。
　　六月，張居正上言：「稽劾章奏，隨事考成，有遷延隱蔽者，即舉劾。」上從之。
　　冬十月，上御文華殿，張居正進講，言及宋仁宗不喜珠飾。上曰：「賢臣為寶，珠玉何益！」居正曰：「明君貴五穀而賤珠玉，五穀養人，珠玉饑不可食，寒不可衣。」上曰：「然。宮人好冶妝，朕歲賜未嘗不節省。」居正曰：「皇上言及此，社稷生靈之福也。」上又曰：「秦始皇銷兵，梃可傷人，何銷兵為？」居正曰：「人君佈德修政，以結民心為本。天下之患，每出所防之外。秦亡於戍卒，故天時不如地利，地利不如人和。」上曰：「然，人定真能勝天也。」
　　二年（甲戌，一五七四）春正月，大學士張居正請上引見廉能官，仿祖宗午朝之儀。從之。甲午，上御皇極門，引見朝覲清廉卓異浙江布政使謝鵬舉等二十五人，特加獎勵。各賜金幣，並宴。張居正進《講章疏》，略曰：「義理必時習而後能悅，學問必溫故而知新。臣今將今歲所進講章，重複刪定《大學》一冊，《虞書》一冊，《通鑑》四冊，進呈睿覽。雖淺近之言，然亦行遠登高之一助。」
　　四川西南都蠻平。初，隆慶時，都蠻作亂，張居正薦曾省吾往討之。省吾有偉略。而四川總兵劉顯以在閩事被彈，居正曰：「臨敵易將，兵家所忌。倘蜀事不效，當並閩事逮治之。」於是顯奮不顧身，受省吾方略，以平蠻自效。凡六閱月，諸寨悉平，俘蠻長三十六人，拓地四百里。
　　上御文華殿講畢，問建文果出亡否？張居正曰：「國史不載。但故老相傳，披緇雲遊，題詩於田州，有『流落江湖四十秋』之句。」上太息，命錄詩進。居正曰：「此亡國之事，不足觀也。」請錄《皇陵碑》及高皇《御制集》以上，見創業之艱，聖謨之盛。明日，輔臣進《皇陵碑》。上覽畢，謂居正曰：「朕覽碑，讀之數過，不覺感傷欲泣。」居正曰：「祖宗當日艱難，蓋以天心為心，故能創制顯庸。皇上以聖祖之心為心，乃能永保洪業。」因述聖祖微時事及即位勤儉。上愴然曰：「朕敢不黽勉法祖，然尚賴先生輔導也。」
　　秋九月辛巳，刑部請錄囚，慈聖太后欲停之。上問張居正，對曰：「春生秋殺，天道之常。皇帝即位以來，停刑者再矣。稂莠不除，反害嘉禾，兇惡不去，反害良民。」上為請，太后從之。
　　十二月壬子，張居正率大臣上御屏。屏繪天下疆域及職官姓名，用浮帖以便更換。上命設於文華殿後，時加省覽。閏十二月丁亥，上御書「弼予一人，永保天命」，賜張居正。明日，居正侍，進諫曰：「帝王之學，當務其大。自堯、舜至唐、宋賢主，皆修德行政，治世安民，不以一藝。漢成帝知音律，能吹簫度曲；梁武帝、陳後主、隋煬帝、宋徽宗皆能文，善書畫，無救於亂亡。則君德之大，豈沾沾一藝哉！」他日，上日講畢，問居正：「元夕煙火鼇山，祖制乎？」曰：「非也。成化間，以奉母后，時多諫阻。今新政宜裁。」上曰：「然。」居正曰：「明年雖禫，繼此當大婚，又皇弟潞王出閣，諸公主釐降，所費甚煩，宜預節省。」上曰：「朕極知民窮。」居正請減元日賜賚，上大然之。上又嘗語輔臣曰：「昨日禁中花盛開，侍母后賞宴甚歡。」蓋指慈寧也。居正奏曰：「仁聖太后處多時寂寞，惟皇上念之。」起還宮，白慈聖，即自駕往迎仁聖過大內，賞花傳觴，歡宴而罷。
　　三年（乙亥，一五七五）夏五月，大學士張居正上言：「近郡縣入學大濫，宜敕學臣量加裁省。並敕吏部，凡所在督學臣，非方正勿遣。」遼東告警，上深以為憂。張居正對曰：「暑月非北騎狂逞之時，必無慮。」既而薊遼總兵戚繼光報稱：「諸部解散無警。」居正因上疏論邊事曰：「昨遼東撫臣張學顏報稱：『寇眾二十餘萬謀犯遼東，前鋒已抵大寧。』皇上面諭臣，臣已面奏，料其無事。今據總兵戚繼光報稱：『寇久解散。』臣又使人於宣府密偵西人青把都動靜，則把都在巢駐牧，未嘗東行。遼東所報，皆屬虛聲。臣等因此，反切憂慮。夫兵家之要，必知彼已，審虛實，而後可以待敵取勝。今無端聽一訛言，倉皇失措，則是彼己虛實茫然不知，其與『風聲鶴唳，草木皆兵』者何異。敵情狡詐，萬一彼常以虛聲恐我，使我驚惶疲於奔命，久之懈弛不備，然後卒然而至，措手不及。是在彼反得先聲後實，多方以誤之之策。而在我顧犯不知彼己，百戰百敗之道。他日邊臣失事，必由於此。故臣等不以寇之不來為喜，而深以邊臣不知敵情為慮也。兵部以居中調度為職，猶貴審察機宜，沈謀果斷，乃能折衝樽俎，坐而制勝。今一聞奏報，便爾張皇，事已之後，又寂無語。徒使君父焦勞於上，以憂四方。豈僅以題覆公牘，謂已畢本兵之事耶！乞傳諭兵部，詰以寇情虛實之由，使之知警。並請賑各邊饑卒。」俱從之。
　　八月，張居正請增閣臣，許之。即日進吏部左侍郎張四維為禮部尚書，入東閣。故事，入閣者，止曰「同某人辦事」。至是，上手注：「隨元輔入閣辦事。」四維恂恂若屬吏矣。
　　十一月，張居正上《郊祀圖考》，為書三冊。首敘分合沿革之由，次具壇壝陳設，次列儀注樂章。大意遵高皇定制，歲一合祀，奉二祖並配。上褒答之。
　　四年（丙子，一五七六）春正月，御史劉臺劾大學士張居正專擅威福，如逐大學士高拱，私贈成國公朱希忠王爵，引用張四維、張瀚為黨，斥逐言官餘懋學、傅應楨，罔上行私，橫黷無厭。居正怒甚。見上辭政，曰：「臣之所處者，危地也。言者以為擅作威福，而臣之所行，正威福也。將巽順以悅下耶？則負國。竭公以事上耶？無以逃端擅之譏。」伏地不肯起。上下御座，手掖之曰：「先生起，朕當責臺以謝先生。」詔下臺獄，杖之百，遠戍之。時議藉藉，居正不自安，復具疏為解，免杖，奪職為民。然心終恨之，後竟置之死。
　　三月戊戌，上御文華殿，言及唐玄宗於勤政樓宴安祿山。上曰：「樓名勤政，而佚樂何也？」張四維曰：「玄宗開元之治有三代風，至天寶荒佚，乃致播遷。」居正曰：「無論往代，我世宗皇帝初年，西苑建無逸殿，省耕勸農。末年崇尚玄修，不復臨幸，治平之業亦寢。故《大寶箴》云：『民懷其始，未保其終。』」上嘉納之。
　　五月辛酉，上視朝，張居正等請覽奏章時，閱聖祖所親批疏稿為法。上曰：「然。」居正因簡內閣所藏聖祖手諭六十三道、御制四十四道、聖旨並帖共七十道上之。
　　秋七月丁酉，張居正上言：「致治之道，莫要於安民。安民之法，莫重於守令。守土牧民者，削下奉上以希聲譽，奔走趨承以求薦，舉征發期會以完簿書，苟且草率以逭罪責，其實心愛民者，未嘗概見。明春外計考察，舉錯乃向背所繫，惟以安靜宜民為最。虛文矯飾，雖浮譽素隆，當列下考。」居正又請行考成法，有司以征解為殿最。於是奉行者，督責小民，不勝樸楚，相率為怨言，然賦以時起。居正上言：「近者仰賴皇上愛人節用，京、通儲粟，足支八年，太倉銀庫，所積尚少。宜將明年漕糧量折十三，足國裕民，一舉兼得。」上從之。時府庫充溢，太僕寺亦積金四百餘萬。
　　冬十月丙子，進張居正左柱國太傅，仍加伯爵。敕曰：「先生親受先朝顧命，輔朕衝年。今四海昇平，實賴匡弼。精忠大勛，言不能殫。惟我祖宗列聖，佑爾子孫，與國咸休。欽哉！」居正固辭伯爵，許之。
　　山東撫按劾昌邑知縣孫鳴鳳貪賄。上怒甚，欲遣逮。張居正曰：「貪人固當盡治，但故事俱下臺訊。」上曰：「然。鳴鳳之婪，乃出進士乎？」居正曰：「此人惟恃進士，故爾恣肆。若乙科明經，尚有畏忌。今後用人，但問功能，不可拘資格。」上深然之。
　　十二月，上御文華殿，舉袍示輔臣曰：「此何色也？」居正以為青。上曰：「紫也，久而色渝。」居正曰：「紫易渝。昔皇祖不尚袨服，御衣敝甚始易，享國長久，未必不由此。願皇上以皇祖為法，節一衣，民間有數十人得其暖者；輕一衣，民間有數十人受其寒者，不可不念也。」時左右亦言民窮，至鬻妻子應上供。上深然之。
　　五年（丁丑，一五七七）春正月庚午，上御文華殿。大學士張居正言：「殿之東堂，祀伏羲以下數聖君，皇上所當法也。法古聖，惟在省覽章奏。日閱一二，講明國事，則他年躬攬萬機無難矣。」上嘉納之。
　　五月戊申，諭修慈慶、慈寧南宮。張居正言：「兩宮於萬曆二年落成，今壯麗如故，足以娛聖母。乃欲壞其已成，更加藻飾，非所急也。請輟工。」從之。